上海市第一人民医院建于1864年3月1日，时称Shanghai General Hospital，为全国当时规模最大的西医医院，也是全国建院最早的西医综合性医院之一。1877年更名为公济医院，1953年改名为上海市立第一人民医院，1981年成为上海市红十字医院，2002年加冠上海交通大学附属第一人民医院。1992年通过国家卫生部评审，成为全国首批三级甲等综合性医院。医院十三次保持上海市文明单位称号，1990年以来分别荣获全国百佳医院、全国卫生系统先进单位、全国创建精神文明先进单位、全国医德建设活动先进单位、全国医院文化建设先进单位、全国五一劳动奖章等。
为响应市政府“一城九镇”整体规划，作为上海市首家落户远郊的三级甲等综合性医院，上海市第一人民医院南部于2006年10月26日正式运行，结束了上海远郊没有三甲医院的历史，有力地推动了松江区社会事业的发展，提升了松江区的城市内涵和公共医疗卫生资源配置的公平性，提高了为松江区人民健康服务的能力。
医院现分设北部（虹口区海宁路100号）和南部（松江区新松江路650号），占地294,775平方米，是目前上海市占地面积最大的三甲综合性医院。全院在岗职工3613人，核定床位数1580张，实际开放床位2350张，临床三级学科和医技学科48个。2014年医院门急诊人次为336.85万，同比增长8.5%；出院人次10.2万，同比增长16.70%；住院手术人次7.11万，同比增长18.28；平均住院日7.55天。医院医疗技术实力雄厚，著名专家云集，现拥有教育部重点学科1个（心血管病学），国家临床重点专科建设项目8个（耳鼻喉科、眼科、泌尿外科、普通外科、呼吸内科、肿瘤科、妇科、临床药学科），国家卫生部内镜培训基地4个（消化科、普外科、泌尿外科、妇科），上海市临床医学中心2个（上海市器官移植临床医学中心、上海市视觉复明临床医学中心）、上海市急救中心3个（上海市创伤急救中心、上海市心脏病急救中心、上海市危重孕产妇会诊急救中心），上海市医学领先重点学科3个（眼科、泌尿外科、麻醉科），上海市重点实验室2个（上海市眼底病重点实验室、上海市胰腺疾病重点实验室），上海市医疗质量控制中心2个（上海市肝移植质控中心、上海市麻醉质控中心）。此外，上海市眼科研究所、上海交通大学泌尿外科研究所、上海交通大学医学院胰腺疾病研究所、全国综合医院中医药工作示范单位也设在我院。
近年来，医院着力推动南北两部错位协调发展，在学科规划、评估以及遴选论证的基础上，确立了南北两部“4+4”重点学科（群）暨临床医学中心即南部的妇儿、创伤、肿瘤、消化及北部的眼科、五官、泌尿、心血管，以及以医技学科为主的包括放射、超声、药剂、检验四个特色专科的南北错位的学科建设布局。全院现有博导62名，硕导122名，博士点25个，博士后流动站25个，硕士点36个。此外，多人次获得国家杰出青年科学基金、海外青年学者合作研究基金、新世纪百千万人培养计划、上海市百人计划、上海市领军人才计划、上海市学科带头人计划等。2014年内，医院获得国家自然科学基金51项，其中国家杰出医学青年项目1项；获得省部级课题35项，局级课题44项；获得纵向科研经费4682万，横向科研经费1027万；发表SCI论文248篇，篇均影响因子2.5分；发表统计源期刊论文论文438篇；获得上海科技进步奖二等奖1项、三等奖1项，中华医学科技奖卫生管理奖1项、三等奖2项，华夏医学科技奖二等奖1项、三等奖1项，上海医学科技奖二等奖3项，授权发明专利4项。
医院始终秉承“一切以病人为中心”的服务理念，倡导“公溥仁心，济世臻程”的医院使命，以严谨的医疗作风、精湛的医疗技术和严格的科学管理，竭诚为国内外病人提供更多更好的医疗服务，为将医院最终建设成为现代化研究型医院而不懈努力。